일본 이화학연구소(RIKEN)는 도쿄대학과의 공동연구를 통해 대사증후군의 ‘열쇠’ 분자인 아디포넥신(Adiponectin) 수용체의 입체구조를 해명하는데 성공했다고 발표했다.

신약개발에 있어 단백질 입체구조는 매우 유용한 정보이다. 특히 세포막에 존재하는 막단백질은 세포밖의 시그널(정보)을 세포 내로 전달하는데 중요한 역할을 하고 있어, 약의 표적분자로 주목받고 있다. 현재 사용되고 있는 약의 약 50%는 G단백질 공여수용체(GPCR)라고 불리는 7회막 관통형(세포막을 7회 관통하는 구조)의 막단백질군을 표적하고 있다. 최근 일본에서는 고지방식이나 운동 부족으로 인한 생활환경의 변화에 따라 비만이 증가하고 있다. 비만은 대사증후군이나 당뇨병을 일으키는 원인이 되며, 현재 일본 내 대사증후군 환자 및 예비군은 약 2,000만 명에 달한다고 한다.

한편, 2003년 도쿄대학 연구진이 발견한 막단백질 ‘아디포넥신 수용체(AdipoR1, AdipoR2)’는 대사증후군의 ‘열쇠’가 되는 중요한 분자이다. 이 막 단백질은 지방세포에서 분비되는 호르몬인 아디포넥신의 시그널(정보)을 세포 내로 전달하는 기능을 담당하고 있으며, 이 시그널이 세포 내로 전달되면 세포 내 당이나 지질의 대사가 촉진되어 항당뇨병, 항대사증후군의 작용을 한다. 아디포넥신 수용체의 호르몬(상동체)은 효모에서 인간까지 넓게 보존되어 있기 때문에 생물 전반에 있어 매우 중요한 단백질이다. 아디포넥신 수용체의 구조는 7회막 관통형이면서도 GPCR과는 전혀 다른 패밀리(공통의 선조를 가진 단백질 집단)에 속한다. 예를 들어 막에 대한 배향성(단백질을 구성하는 아미노산 말기)이 GPCR은 세포 외인 것에 반해, 아디포넥신 수용체는 세포 내이다. 또한 2013년 연구진은 아디포넥신을 대신하여 아디포넥신 수용체를 활성화하는 저분자 화합물을 발견하여 향후 신약개발에 중요한 역할을 할 것으로 기대하고 있다. 인간 아디포넥신 수용체의 입체구조와 정보전달 메커니즘을 해명하는 것은 대사증후군의 예방약과 치료약의 개발에 유용하지만, 시료제조에 어려움이 있어 지금까지 입체구조를 해명하지는 못했다.

공동연구진은 이전에 어려웠던 고순도의 대량 막단백질을 안정적으로 조제하는 방법과 지질메소페이스(mesophase) 결정화방법 등의 여러 가지 기술개발을 진행하여, 아디포넥신 수용체(AdipoR1, AdipoR2)의 조절과 결정화에 성공하였다. 이어 대형 방사광시설 ‘Spring-8’의 마이크로포커스 빔을 이용하여, 결정의 X선 회절 데이터를 수집한 결과 AdipoR1과 AdipoR2의 입체구조를 각각 2.9A 및 2.4A의 분해능으로 해석하였다. 이 분석을 통해 아디포넥신 수용체 AdipoR1과 AdipoR2는 추정대로 7회 막관통형 구조를 가지고 있음을 확인했으며, 이 두 구조의 유의성은 매우 높았다. 또한 이미 알려져 있는 7회막 관통형 막단백질인 GPCR의 구조와 비교해보면, 겹치지 않기 때문에 아디포넥신 수용체는 지금까지 알려진 막단백질 구조와는 전혀 다른 새로운 구조라는 사실을 확인할 수 있었다. 특히 AdipoR1 / AdipoR2의 막 관통부위의 나사구조(α 헬릭스)는 GPCR의 특징인 구부러짐이 없으며, 다른 움직임이 있다는 사실을 확인하였다. AdipoR1 / AdipoR2의 막 관통부위는 7개의 α 헬릭스에 둘러싸여 있는 공간이 있어 세포막에서 세포 내로 이어지는 텅 빈 구멍이 만들어지고, 여기에 1개의 아연이온을 결합하고 있다. ([그림 3]) 지금까지는 수용체 단백질의 막 관통부위에 아연이 결합한 사례는 알려지지 않았었다. 한편 이 텅 빈 구멍의 아연 이온 근처에는 미동정 물질도 포함하고 있었다. 또한 구조해석을 통해 밝혀진 아연이온에 상호작용하는 아미노산 잔기는 아디포넥신 수용체 활성에 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 확인되었다. 이에 따라 아연 이온은 아디포넥신 수용체의 입체구조를 내측에서 지지할 가능성이 높다. 이상의 발표에서 아디포넥신 수용체는 다수의 신규 구조적 특징을 가지고 있는 수용체라는 것을 확인하였다.

지금까지 알려진 막단백질과 다른 전혀 새로운 구조를 가진 막단백질 아디포넥신 수용체의 입체구조에 관한 정보는 아디포넥신 수용체 작용 메커니즘을 해명하는데 중요한 기초가 될 것으로 기대된다. 또한 이 입체구조의 정보를 기초로 대사증흐군 및 당뇨병의 예방약이나 치료약의 연구 개발이 진전될 것으로 기대된다.

본 연구는 문부과학성 타깃단백연구프로그램, 신약 등 지원기술기반 플랫폼사업, 과학연구비조성사업등의 지원으로 수행되었다. 한편 연구에 대한 자세한 성과는 4월 8일자 Nature지에 게재된 논문 "Crystal structures of the human adiponectin receptors”에서 확인할 수 있다.
.