암 줄기세포 (Cancer stem cells, CSCs)는 암 형성을 유도하고 약물 치료에 대한 저항성, 암의 침투와 면역 억제에 기여하여 다형성교아종 (glioblastoma multiforme, GBM)의 치료를 어렵게 하는 핵심적인 요소들이다. CD133 의 AC133 에피톱은 GBM 과 또 다른 종양들의 중요한 CSC 마커이다. 독일 프라이벅 대학 의대 병원 (University Hospital Freiburg)의 가브리엘 니더만 (Gabriele Niedermann) 교수 연구팀은 인간 폴리크로날 T 세포를 활성화시켜 AC133+ GBM 줄기세포 (GBM-SCs)를 효과적으로 제거하는 재조합 AC133×CD3 이중 특이성 항체(bispecific antibody, bsAb)의 개발과 전임상 평가를 발표했다. 이러한 이중 특이성 항체는 피하조직으로 이종이식된 AC133 가 양성인 GBM 의 성장을 효과적으로 차단했다. 또한 인간 CD8+ T 세포들과 함께 대뇌로 주입된 후 동소로 이식된 GBMSC가 유도하는 침투성 뇌종양 모델에서 이중 특이성 항체는 강력한 항암 작용을 보여주었다. 반대로 정상적인 조혈 줄기 세포들은 AC133이 양성인 경우 GBM-SCs 에 효과적이었던 bsAb 에 영향을 받지 않았고 그들의 컬러니(colony) 형성 능력이 복구되었다. 결론적으로 이번 결과는 매우 침투성이 강한 GMB의 국소 치료 모델을 이용하여 환자에서 유래된 AC133+ GBM-SCSc 에 대한 새로운 bsAb의 높은 효능을 보여주고 있다.

많은 타입의 종양들은 분화되지 않은 줄기와 같은 세포를 정점으로 분화 순위를 유지하고 형성되어 있다. 이러한 세포들은 암 줄기 세포 (cancer stem cells, CSCs)로 일반적으로 알려져 있고 줄기 세포와 전구체 마커들을 발현하며 지속적인 자가 재생과 증식 능력을 갖추고 있다. 환자에서 유래된 CSCs 를 이용하여 연구팀은 이러한 세포들만 면역 결핍 생쥐에 이종이식했을 때 종양을 형성했지만 유도된 분화는 그들의 종양 형성 능력이 차단되는 현상을 관찰했다. CSCs는 침투 종양의 앞쪽에 우선적으로 위치한다고 보고되어 왔다. 이러한 현상은 CD133+ 췌장 CSCs 와 CD133+ GBM-SCs (glioblastoma multiforme stem cells)에서도 관찰되어 종양 진행에서 CSCs의 핵심적인 역할을 강조하고 있다. 특히 GBM 에서 CSCs 는 기존의 약물과 방사선 치료에 상대적으로 저항적이고 면역 억제적이다. 종합해 볼 때 면역 치료에서 CSCs 를 목표로 하는 것은 GBM 환자들을 포함한 종양 환자들의 치료 결과를 향상시킬 수 있을 것으로 예상된다.

종양 세포 표면 항원과 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)의 CD3 신호전달 복합체를 동시에 목표로 하는 이중 특이성 항체 (Bispecific antibodies, bsAbs)는 T 세포를 종양에 호출하여 TCR에 특이적인 항원에 독립적으로 종양 세포들을 공격할 수 있다. 부착된 즉시 T 세포들은 활성화되어 종양 세포들을 신속하고 효과적으로 제거한다. 이러한 접근 능력은 EpCAM+ 상피종과 연관된 복수나 복막에 bsAb를 주사하여 생쥐를 이용한 전임상 모델이나 백혈병 환자들에서 CD19×CD3 bsAbs 의 효능을 조사한 임상 시도에서도 보고된 바 있다.

현재 알려진 SCSs 의 세포 표면 마커들은 자가 재생 경로들의 수용체나 줄기 세포에 특정한 CD133 의 에피톱인 AC133 과 같은 수용체 항원이다. 이 에피톱은 몇 가지 상피종들과 GBM을 포함하는 매우 공격적인 뇌종양, 육종(sarcomas)과 흑색종의 종양 줄기 세포들에 대한 마커이기도 하다. GBM (WHO 등급 IV)은 성인에서 발생되는 가장 일반적이고 공격적인 원발성 뇌종양이다. GBM 환자들의 평균 생존율은 14.6개월이고 현재로서는 치료 방법이 없는 실정이다. 매우 공격적인 성장 패턴 (완전한 수술적 제거가 불가능한 경우)과 약물과 방사선 치료에 대한 저항성은 GBM 의 치료가 효과적이 못한 주요한 원인이다.

본 논문에서 연구팀은 CD3+ T 세포들을 AC133+ GBM-SCs에 연결시키는 재조합 단일 체인으로 구성된 AC133×CD3 bsAb 가 종양을 효과적으로 제거하는 결과를 보고하고 있다. 인간의 CD8+ T 세포의 존재 조건에서 GBM-SC가 유도하는 피하 조직으로 이식된 종양과 동소적을 이식된 뇌 종양에 이러한 새로운 bsAb를 국소적으로 주사하면 종양의 성장이 효과적으로 저지되었다. 인간 CD8+ T 세포들과 함께 국소적으로 주사하면 동소적으로 이식된 GBM-SC 에서 유래된 뇌종양이 효과적으로 저지되었다. 반대로 AC133가 양성인 정상적인 조혈 모세포 (hematopoietic stem cells, HSCs)는 AC133×CD3 bsAb 가 매개하는 암 용해에 저항성을 보였고 그들의 컬러니 형성 능력은 복구되었다. 이러한 결과는 매우 공격적인 GBM 의 국소적인 치료 모델에서 환자로부터 유래된 AC133+ CSCs 와 CSC 유래 종양들에 대해 새로운 AC133×CD3 bsAb의 강력한 항암 작용을 보여주고 있다.