EGFR을 목표로 하는 항체인 서턱시맵 (cetuximab)은 두부 경부암 (head and neck cancer (HNC)에 효과적이지만 그 효능이 15~20% 정도이고 cetuximab이 매개하는 세포 면역에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 미국 피츠버그 대학 암 연구소 (University of Pittsburgh Cancer Institute)의 지 현배 박사가 주저자로 참여한 연구에서 조절 T 세포 (regulatory T cells, Treg)가 cetuximab으로 치료된 환자들의 항종양 면역 반응에 기능적이고 임상적으로 영향을 미친다는 결과가 발표되었다.

Cetuximab 단일약물로 치료 받은 두부 경부 환자들을 대상으로 한 임상 시도에서 환자들의 혈액과 종양 미세환경에서 Treg와 NK (Natural Killer) 세포들의 빈도, 면역 억제 표현형과 활성화 상태가 조사되었다. 분명히 cetuximab 치료는 CTLA-4, CD39 와 TGF-β 를 발현하는 종양 내 CD4+FOXP3+ Treg 의 빈도를 증가시켰다. 이러한 Treg 세포들은 cetuximab 이 매개하는 ADCC (antibody dependent cell mediated cytotoxicity)를 억제하고 2 개의 임상 시도에서 빈약한 임상 결과와 연관성을 갖고 있었다. Cetuximab 은 TGF-β 와 TCR 자극과 함께 부분적으로 DC (dendritic cells)의 성숙을 유도함으로 시험관에서 CTLA-4+FOXP3+ Treg 세포를 확장시켰다. 중요하게도 cetuximab이 활성화시킨 NK 세포들은 CTLA-4를 목표로 한 항체인 ipilimumab 의 존재 조건에서 종양 내 CTLA-4+ Treg를 선택적으로 제거했고 ADCC를 매개하는 NK 세포의 세포용해성 기능도 복구시켰다. 종합해 볼 때 이번 결과는 Treg가 매개하는 면역 억제의 차이가 cetuximab 치료에 대한 임상 반응에 기여하는 것으로 판단되고 항종양 면역을 향상시키기 위해 Treg를 제거하는 ipilimumab이나 다른 전략들이 cetuximab의 치료 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 해석된다.

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)에 특정한 치료는 두부 경부 상피종 (head and neck squamous cell cancer, HNC) 치료에서 미미한 효과를 보여 왔다. 서툭시맵(cetuximab) 과 같은 EGFR에 특정한 단일 항체는 HNC 환자들의 생존을 향상시키는 반면 EGFR 에 특정한 타이로신 카이네이즈 길항제들은 그렇지 못하다. 그러나 HNC 환자들에서 cetuximab의 치료 효능은 15~20% 로 낮다. Cetuximab에 대한 저항성은 EGFR에 독립적인 경로들의 하위 단계에서의 작용, 감소된 EGFR의 세포 내 유입, EGFR 의 유전적 변형들이나 NK 세포에서 Fcγ 수용체 IIIa (CD16)의 유전적 다양성과 연관되어 있다. 여러 연구 결과들은 cetuximab이 매개하는 NK 세포들의 ADCC(Ab-dependent cellular cytotoxicity)가 사이토카인들에 의해 자극될 수 있음을 보여주었다. 또한 cetuximab은 NK 세포와 수지상 세포(dendritic cells , DC) 간의 상호작용을 촉진시켜 EGFR 에 특정한 CTL (cytotoxic T lymphocytes)을 유도하고 보쇄 (complement) 시스템을 활성화시킨다. 다양한 cetuximab 의 작용 기작들에도 불구하고 종양 미세환경에서 세포 면역 시스템에 대한 항-EGFR 단일 항체 치료의 효과에 관해서는 알려진 것이 거의 없는 실정이다. 또한 ADCC나 EGFR에 특정한 CTL 작용을 음성적으로 조절하는 세포적이고 분자적인 면역 회피 기작에 관해서도 알려진 것이 없다.

조절 T 세포 (regulatory T cells, Treg)의 빈도는 두부 경부암 환자들을 포함하는 암 환자들의 종양과 혈액에서 높게 증가되어 있다. 종양에 침투한 림프구들 (tumor infiltrating lymphocytes, TIL)에서 Treg의 높은 빈도는 항종양 면역을 억제함으로 종양 성장과 암 전이의 잠재성을 촉진시킬 수 있다. 또한 Treg 은 면역 억제 사이토카인을 통해 NK 세포의 반응들을 억제할 수 있다. Treg는 NKG2D 발현을 억제하여 NK 세포의 세포 독성과 DC 성숙을 손상시킬 수 있다. 그러나 종양 환자들에서 cetuximab이 유도하고 NK 세포가 매개하는 ADCC나 항 종양 T 세포들을 Treg가 억제하는지는 알려져 있지 않고 Treg가 억제하는 효과의 임상적 관계도 밝혀져 있지 않은 실정이다. 본 논문에서 연구팀은 cetuximab 단일 약물로 치료받은 환자들의 종양과 혈액에서 Treg의 빈도에 대한 cetuximab 의 영향을 조사했다. 연구팀은 Treg가 TGF-b에 의존하는 방식으로 NK 세포가 매개하는 ADCC를 억제하는 현상을 관찰해 냈다. Treg 의 빈도는 종양에서 NK 세포의 활성화와 cetuximab으로 치료 받은 환자들의 임상적 효능과 반비례 관계가 있음을 보여주었다. 흥미롭게도 NK 세포들은 ipilimumab(CTLA-4 차단제)의 존재 조건에서 종양 내 FOXP3+ Treg 세포들을 선택적으로 제거했고 cetuximab에 의한 ADCC가 복구되었다. 이러한 결과는 CTLA-4를 목표로 한 Treg 의 제거가 종양 미세환경에서 항종양 면역을 촉진시켜 cetuximab 치료의 효능을 향상시킬 수 있음을 암시하고 있다.