환자들의 개개인의 종양 돌연변이 특성에 대응하여 강력한 면역 반응을 유발시키는 개인 맞춤형 흑생종 백신이 개발되었다. 이번 연구는 미국 세인트루이스에 위치한 워싱턴대학 의학부의 과학자들이 진행한 것으로, 환자들을 대상으로 하는 초기 임상 시험에서도 효과가 확인되었다고 한다. 3명의 흑색종 환자들을 대상으로 제조된 맞춤형 백신은 암에 대항하는 T 세포의 종류를 다변화시키고 숫자도 크게 늘리는 것으로 나타났다. ‘Science Express’ 4월 2일자 암 면역학 및 면역요법제 특별판에 발표된 이번 연구에서는 암 면역요법의 활성화가 암을 파괴하는 새롭고 효과적인 전략임을 제시하고 있다.

이번 연구는 환자들의 종양의 유전체 배열을 판독하는 동시에 정상 조직에서 신생항원(neoantigen)이라 불리는 종양 세포 특이적인 돌연변이 단백질을 찾는 것부터 시작되었다고 한다. 이어서 연구팀은 컴퓨터 알고리즘 분석 및 실험실 시험을 통하여 어떤 신생항원이 유망 면역 반응을 촉발시켜서 유망한 백신 성분이 될지를 예측 및 시험했다고 한다. 이렇게 선별된 신생항원을 포함하는 개인 맞춤형 백신은 절제술로 종양이 제거되었지만 림프절로 확산된 흑색종 환자들에게 투여되어서 면역반응을 높이는 효과가 확인되었다. 이번 임상 효과 덕분에 개인 맞춤형 흑색종 백신은 미국 FDA로부터 환자 6명을 대상으로 하는 임상 1상 시험의 허가를 취득했다고 한다. 이번 논문에서는 3인의 흑색종 환자들에 대한 백신의 투여로 면역반응이 높아진 것이 확인되었다. 추가 시험에서 더 많은 환자들에게서 백신의 효과가 확인된다면 언젠가는 절제술을 받은 환자들에게 투여되어 잔존 암세포를 제거하고 암 재발을 막는 목적으로 이용되게 될 것으로 기대되고 있다.

연구를 주도한 Gerald Linette 박사는 “이번 원리 증명 연구에서는 환자 맞춤으로 설계된 백신이 매우 강력한 면역 반응을 유도했다. 우리가 백신의 성분으로 포함시킨 종양 신생항원은 종양 파괴를 담당하는 면역계의 킬러 T 세포 반응을 촉발시켰다. 이번 결과는 예비 시험 수준이지만 우리는 맞춤형 백신의 적용 범위가 넓고, 다양한 T 세포 반응을 유발시킬 것으로 기대하고 있다.”라고 밝혔다. 그러나 연구팀은 개인 맞춤형 백신이 장기적으로 효과를 유지한다고 이야기하기는 아직 시기상조라고 지적했다. 더하여 이번 연구가 안전성과 면역반응을 평가하기 위한 목적이지만 환자들 중에서 부작용을 경험한 사람은 없었다고 지적했다.

초기의 백신 개발 시도에서는 특정 암에서 높은 수준으로 흔히 발현되는 정상 단백질을 표적으로 삼는데 초점을 맞추었다고 한다. 그러나 동일 단백질이 정상 세포에서도 발견되기 때문에 유망한 면역 반응을 촉발시키는데 어려움이 있었다고 한다. 때문에 연구팀은 암 유전체학에 암 면역요법을 결합하는 새로운 시도를 하게 되었다. 연구팀의 일원으로 유전체 배열 해독, 분석 및 신생항원 예측을 담당한 Elaine Mardis 박사는 “우리의 방식은 암 발달을 구동시키는 돌연변이된 유전자를 찾는데 초점을 맞춘 기존 돌연변이 연구들과 근본적으로 다르다. 대신 우리 방식에서는 면역계에서 외부의 것으로 더 잘 인식할 수 있는 종양의 돌연변이 단백질을 찾게 되었다”고 밝혔다.

흑색종은 자외선의 피폭에 의한 여러 유전자 돌연변이가 많이 발생하기로 악명이 높다. 흑색종 환자들의 생검 시료에서는 일반적으로 500개 이상의 돌연변이 유전자가 확인되고 있다. 연구팀은 예측 알고리즘을 이용하여 종양에서 발현될 뿐만 아니라 환자 자신의 면역계가 외부의 것으로 인식할 수 있는 신생항원을 선별하는 범위를 좁힐 수 있었다고 한다. 암세포 표면에서 발현된 신생항원 펩타이드의 생화학적 평가는 오클라호마 건강과학대학의 William Hildebrand 박사 연구팀과 협력하여 진행하였다. 여기서 흑색종에 대항하는 가장 효과적인 T 세포 반응을 유발시킬 백신을 위한 신생항원이 선별되게 되었다. 논문의 제 1저자인 Beatriz Carreno 박사는 “당신은 암세포 각각에 신생항원이 깃발처럼 서있는 것을 생각할 수 있을 것이다. 3명의 환자들의 흑색종에서는 각각 백개 이상의 깃발이 확인되었다. 백신 제조를 위한 신생항원의 검증의 일환으로서 우리는 암세포에서 깃발을 확인할 수 있었다. 우리는 환자들의 종양에서 선택된 그룹의 깃발을 이용하여 맞춤 백신을 제조했다”고 설명했다.

연구팀은 7종의 신생항원들을 선택하였으며 이들을 면역계에 전달하기 위하여 환자에게서 분리된 수지상 세포라는 특정 면역 세포를 이용했다고 한다. 수지상 세포는 면역계를 깨우고, T 세포를 경각시키고, 암을 공격하는 중요한 역할을 수행한다. 이렇게 제조된 백신을 환자들에게 투여한 후에 4개월간 매 주마다 혈액을 채취하여 분석을 실시하였다. 여기서 각각의 환자들은 백신에 포함된 특이 신생항원에 대한 면역 반응이 높아졌으며 전투를 준비하는 T 세포의 클론도 늘어나는 것을 확인했다. 이러한 결과는 동일한 방식을 다양한 T 세포를 활성화시키는데 이용하는 동시에 여러 암에 대한 돌연변이를 표적으로 삼을 수 있음을 가리키고 있다. Linette 박사는 “우리 연구팀은 개인 맞춤 암 면역요법제의 새로운 전략을 개발했다. 만은 과학자들이 사람의 면역계를 광범위하게 활성화시키는데 신생항원을 이용할 수 있을 것이라고 추측했지만 실제로 이를 달성하지는 못했다. 이번에 우리는 많은 연구를 진행하였으며 개인 맞춤 암 면역 요법제 개발의 문을 열어주는 중요한 첫 발자국을 내딛었다”고 밝혔다.