일반적인 세포들은 의사소통 기술을 필요로 한다. 그 이유는 세포들이 일상적인 결정을 내리기 위해서는 세포벽 외부에 도착하는 지속적인 메시지들을 세포 내부의 핵까지 전달해야 하기 때문이다. 그러나 이 신속한 원거리 의사소통 시스템에서 돌연변이가 발생하는 경우가 많으며, 그럴 경우에는 암을 촉진시키는 스팸 메일의 공격이 쇄도하게 된다. 이번에 독일 와이즈만 연구소 생물학적 조절 연구부의 Rony Seger 교수의 연구팀은 스팸 메일이 핵에 쇄도하기 전에 차단하는 새로운 방법을 제시했다. 이 새로운 방법이 추가 연구에서 효과가 확인된다면 장기적으로 여러 종류의 암 치료에 이용될 수 있을 것이다. 특히 기존 치료법에 저항성이 발생한 암과 기존 치료법보다 부작용을 감소시키는 면에서 이번 연구가 큰 기대를 모으고 있다. 이번 연구 결과는 ‘Nature Communications’ 최신호에 발표되었다.

세포에는 전기 통신망이 없기 때문에 의사소통을 위하여 단백질을 이용한다. 이들 단백질들은 세포를 둘러싼 막에서 멀리 떨어져있는 핵까지 필요한 정보를 전달하기 위하여 여러 기능을 수행하게 된다. 예를 들어서 세포에 분열하라는 정보를 전달하는 성장인자가 세포의 외부에 도달하면 세포막에서 멈추게 된다. 이 때에 세포 외부에 돌출되어 있는 수용체가 성장인자의 메시지를 받아서 세포 내부로 전달하게 된다. Seger 교수는 “이들 분자들을 전령으로 비유하자면, 이들은 외막에서 핵까지 약 70km의 거리를 지나서 정보를 전달하는 것”이라고 밝혔다. 세포에서는 하나의 수송 분자를 이용하여 정보를 전달하는 대신에 여러 분자들이 릴레이로 전달하는 방식을 이용하고 있다. 이처럼 세포막에서 핵까지 정보가 전달되는 전체 시스템은 세포 내 신호전달 경로로 알려져 있으며, 지금까지 세포의 내부로 정보를 전달하는 15종의 신호전달 경로들이 보고되어 있다.

Seger 교수의 연구팀은 이들 경로에 참여하는 여러 단백질들을 연구했지만 그 중에서도 암에 연관된 MAPK/ERK 연쇄경로라는 특정 경로에 초점을 맞추었다고 한다. MAPK/ERK 연쇄경로의 조절 이상이 전체 암의 85% 이상에서 나타나고 있다. 정상 세포에서는 이들 단백질들의 신호가 전달되지 않는다. 정보를 전달하는 릴레이에서 마지막 수송 분자가 핵에 도달하지 않고 미끄러지기 때문에 이러한 정보들이 계속 오더라도 계속 전달되지 않는다. 그러나 특정 돌연변이가 발생하면 이들 정보들이 스팸 메일처럼 계속 핵에 전달되어서 핵의 우편함이 넘쳐나게 된다. 이와 같은 스팸 메일의 공격은 매우 위험하며, 일부의 경우에는 지속적인 증식과 분열을 유도함으로써 암을 발생하게 만든다.

이 경로에 중요한 단계는 ERK가 형질전환하여 핵을 둘러싼 막에 정보를 전달하게 만드는 것이다. 연구팀은 이 단계를 깊이 연구하여 ERK가 정보를 전달시키기 위하여 반드시 필요로 하는 전체의 복합 경로를 규명했다고 한다. 이어서 연구팀은 ERK의 이 단계를 차단하는 것이 핵에서의 효과적인 스팸 메일 필터가 될 수 있음을 실감했다. 때문에 Alexander Plotnikov, Karen Flores, Galia Maik-Rachline 등이 참여하는 연구팀은 ERK 분자가 세포의 핵에 정보를 전달하는 것을 차단하는 소분자 물질들을 설계하여 시험을 실시했다고 한다. Sheba Medical Center의 Michal Besser 박사가 연구팀이 설계한 여러 물질들을 여러 암세포들을 대상으로 시험을 실시했다고 한다. 여기서 연구팀은 여러 암 세포들을 사멸시킬 수 있는 PLX4032라는 유망 물질을 선별했다고 한다. Seger 교수는 암세포가 ERK 신호전달의 지속적 유입에 중독되기 때문에 이 필터 물질을 추가함으로써 신호가 차단되어서 사멸되게 된다고 지적했다. 특히 중요한 점은 PLX4032가 정상 세포에는 영향을 끼치지 않기 때문에 기존 항암제들에서 나타나는 부작용은 없는 것이라고 한다.

연구팀은 다음 단계로서 PLX4032를 사람의 암이 이식된 마우스 모델을 대상으로 시험했다. 여기서 이 물질은 세포 배양 시험보다 동물 시험에서 더 뛰어난 효과를 입증했다. 마우스에 이식된 암들이 수일 만에 사라졌으며 다시 재발하지 않았다고 한다. 특히 PLX4032는 ERK를 파괴하지 않고 핵으로 정보를 전달하는 것만을 차단하기 때문에 정상 세포에게 나쁜 영향을 주지 않았다고 한다. 또한 이러한 방식에서는 ERK가 수취 확인 신호를 보낼 수 있기 때문에 다음 릴레이 수송 분자가 정보를 다시 보내려고 시도하지 않는다고 한다. 이번 시험에서 기존 치료법이 제한적인 흑색종에 대해서 PLX4032의 뛰어난 효과가 확인되었다. 기존 흑색종 약물들은 초기에는 효과를 보이지만 점진적으로 저항성이 발생하고 있다고 한다. 연구팀은 기존 흑색종 약물에 새로운 약물을 추가하거나 교차 이용함으로써 저항성 발생을 줄여줄 수 있을 것으로 기대하고 있다.

연구팀의 시험에서 PLX4032은 10여 종의 암을 완전히 제거하는 효과를 보였지만 다른 여러 물질들은 암세포들을 축소시켰지만 완전히 파괴하지는 못했다고 한다. 이번 연구에서 확인된 특정 정보가 스팸 메일이 되기 전에 세포의 내부에서 차단하는 소분자 물질의 설계는 암뿐만 아니라 다른 질병의 치료에도 큰 역할을 할 것으로 기대되고 있다. Seger 교수는 “모든 경로들은 여러 질병들과 연관되어 있다. 이들 중 하나의 특정 단계를 선택적으로 표적으로 삼는 물질을 찾아야 한다”고 밝혔다. 현재 연구팀은 자가면역 질환에 연관된 다른 경로를 차단하는 물질에 대한 시험을 진행 중이라고 한다.