미국 펜실베니아대학 의학부의 과학자들이 흔히 루게릭병으로 알려진 근위축성 축상 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS)과 이마관자엽 변형(Frontotemporal Degeneration: FTD) 환자들에 대한 새로운 치료법 개발의 가능성을 제시했다. 연구팀은 후생유전학적 능력인 과다메틸화(hypermethylation)를 이용하여 이들 환자들의 10~30%에게 나타나는 C9orf72(chromosome 9, open reading frame 72) 유전자 이상을 차단하거나 활성을 낮춤으로써 질병의 발달을 저해하는 방어벽 역할을 할 수 있다고 설명했다. ‘Neurology’ 최신호에 발표된 이번 연구 결과는 새로운 약물 개발을 위한 신경보호 표적을 제시하고 있다. 논문의 제 1저자인 동 대학 신경학과 Corey McMillan 교수는 “이번 결과는 퇴행성 신경질환에 대하여 보호 효과를 보여주는 첫 번째 후생유전학적 유전자 변화의 결과”라고 설명했다.

ALS가 루게릭병으로 불리는 이유는 미국의 전설적인 야구선수인 루 게릭이 이 병으로 고생하다 사망했기 때문이며, 스티븐 호킹 박사도 ALS로 고생하고 있다. 이 질병이 발생하면 운동신경의 퇴화로 인하여 근육조절과 이동 등에 문제가 발생한다. 증상이 악화되면 몸이 극도로 쇠약해지고 음식을 삼키거나 호흡하기도 어려워지며 최종적으로 마비와 사망을 유발한다. 미국의 ALS환자수는 2만 명으로 추정되고 있으며 발생비율은 10만 명당 2명이라고 한다.

FTD는 이마앞엽(전두엽)과 앞관자엽(측두엽)에 국한된 병리적 변화로 인해 행동 및 성격 변화가 주로 나타나는 퇴행성 치매이다. 인지기능 중에서 언어기능과 수행기능이 주로 손상되며, 알츠하이머병과 달리 기억력은 비교적 보존되는 특징을 보인다. 전체 치매의 약 5% 정도에서 관찰된다고 추정된다. FTD는 45~65세에 주로 발병하며, 알츠하이머에 비해 보다 이른 시기에 나타나는 편이다.

이번 연구에 따르면 TAR 결합 단백질(TAR DNA binding protein: TDP-43)과 관련된 C9orf72라는 비정상 유전자의 확대가 ALS와 FTD를 유발시키는 주요 병태의 원인이라고 한다. 정상적인 C9orf72 유전자에는 서열이 반복되는 부분이 있으며, 대부분의 정상인들에서는 이 서열이 2~25번 반복된다. 그러나 ALS와 FTD 환자들의 경우에는 C9orf72 유전자에서 반복 서열이 수천 번까지 확장되어 있다고 한다. 연구를 주도한 Edward Lee 교수는 “C9orf72의 역할 이해는 이들 끔직한 질환으로 고통 받고 있는 환자들의 삶을 완전히 변화시킬 수 있는 잠재력을 갖고 있다”고 설명했다.

연구팀은 동대학 FTD 센터 및 ALS 센터에서 임상적으로 이들 질병이 확인되었을 뿐만 아니라 C9orf72 유전자 돌연변이 양성으로 선별된 환자 20병을 대상으로 시험을 진행하였다. 이들 환자들은 전원 MRI 등을 이용하여 신경 영상 촬영을 받았으며, C9orf72 메틸화 수치를 평가하기 위한 혈액 검사도 받았디. 그 외에도 이들 환자들은 개별적인 신경생리 선별 평가도 받았다고 한다. 그 외에도 연구팀은 신경 또는 정신 질환 병력이 없는 25명의 정상인들을 대조군으로 시험에 포함시켰다.

자기 공명 영상 분석에서 이들 환자들은 대조군과 비교하여 뇌의 여러 영역에서 회백질(grey matter)이 축소된 것으로 나타났다. 회백질은 근육 조절, 기억, 감정, 언어, 의사 결정에 관여하는데 필수적인 부위이다. 그러나 C9orf72의 프로모터(promoter) 영역에서 과다메틸화가 발생한 환자들은 ALS와 FTD에서 영향을 주는 것으로 알려진 주요 영역인 해마(hippocampus), 전두엽, 시상(thalamus)에서 회백질이 더욱 짙고 치밀한 것으로 나타났다.

이 결과를 재검증하기 위하여 연구팀은 C9orf72 반복서열 확장이 발생한 환자들을 부검하여 메틸화의 증가 및 이들의 병태가 전두엽과 해마에서의 신경 감소와 연관이 있는지를 조사하였다고 한다. 또한 11명을 대상으로 질병이 진행되는 동안에 과다메틸화가 신경보호 효과가 있는지를 시험했다고 한다. 여기서 해마, 시상, 전두엽의 과다메틸화가 회백질의 변화를 감소시켰으며, 이는 C9orf72의 과다메틸화가 장기적으로 질환을 보다 천천히 진행시킴을 가리키고 있다. 신경 병태적 평가에서도 과다메틸화와 기억 감퇴에 대한 보호에서 상관관계가 나타났다.

연구팀은 이번 결과가 C9orf72의 과다메틸화의 신경보호 효과를 주장하는 이전의 여러 연구결과들과 일치하고 있다고 지적했다. McMillan 교수는 “우리는 이번 결과가 C9orf72의 메틸화가 신경보호 효과를 갖고 있음을 가리키는 추가 데이터를 제공한다고 믿고 있다. 따라서 이번 결과는 이들 퇴행성 신경질환에 대한 보다 정밀한 치료법이나 표적 약물 개발을 위한 새로운 장을 열어줄 수 있을 것”이라고 밝혔다.

Journal Reference: Corey T. Mcmillan, Jenny Russ, Elisabeth M. Wood, David J. Irwin, Murray Grossman, Leo Mccluskey, Lauren Elman, Vivanna Van Deerlin, and Edward B. Lee. C9orf72 promoter hypermethylation is neuroprotective: Neuroimaging and neuropathologic evidence. Neurology, March 2015 DOI: 10.1212/WNL.0000000000001495