단일 항체는 CD80/CTLA-4 와 PD-1/PD1-L 같은 T 세포 면역 반응들을 음성적으로 조절하는 세포 간의 상호작용을 차단하여 존재하는 면역 반응을 증폭시키고 항종양 면역 반응들을 자극한다. B 세포 악성종양에 대한 치료제로 허가받은 이브루티닙 (Ibrutinib)은 BCR (B-cell receptor) 신호전달 경로의 멤버이고 악성 B 세포의 생존에서 핵심적인 BTK의 공유결합 길항제이다. 흥미롭게도 이 약물은 또한 Th2 T 세포에서 핵심적인 효소인 ITK도 억제하여 TH1 과 TH2 세포 간의 균형을 조절함으로써 항종양 면역 반응들을 잠재적으로 향상시킬 수 있다. 미국 스탠포드 의대 (Stanford University)의 로널드 레비 (Ronald Levy) 교수 연구팀은 PD-L1 항체와 ibrutinib 의 혼합적 사용이 ibrutinib 에 내인성적으로 민감하지 않은 림프종 생쥐 모델에서 종양의 성장을 억제한다고 보고했다. 또한 이 두 약물의 혼합 효과는 3중 유방암과 대장암과 같은 고형암 모델에서도 확인되었다. Ibrutinib에 의한 PD-L1 의 향상된 치료 효과는 증가된 항종양 T 세포 면역반응들을 동반하였다. 이러한 전임상적인 결과들은 PD1/PD1-L 차단제와 ibrutinib 의 혼합이 림프종과 BTK 를 발현하지 않은 혈액암과 고형종양 치료를 위해 임상에서 테스트될 가능성을 제시하고 있다.

암 치료에서 가장 누부신 발전들 중의 하나는 면역 체크포인트 차단제의 개발이다. 면역 체크포인트는 자가 면역에 대한 보호를 위해 일반적으로 작용하는 음성적 조절 분자들을 포함하고 있다. 그러나 이러한 동일한 체크포인트들도 종양 세포에서 체세포 돌연변이에 의한 새로운 항원에 대한 면역 반응들을 무력화시킨다. 이피리뮤맵 (Ipilimumab)은 T 세포들에서 음성적인 신호전달 수용체인 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)를 목표로 하는 단일 항체로 암 치료를 위해 미국 FDA에 의해 허가받은 최초의 체크포인트 항체이다. 이 약물의 허가는 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자들의 치료에 제한적이었다.

최근에는 두 번째 체크 포인트 항체인 펨브로리주맵 (Pembrolizumab) 도 발전된 흑색종 치료를 위해 허가를 받았다. 이 항체는 Programmed Death 1 (PD-1; CD279)을 목표로 한다. T 세포, B 세포와 다른 면역 작용 세포들에서 발현되는 PD-1 은 다양한 종양에서 발현되는 PD-1 리간드(PD-L1; B7-H1; CD274) 와 상호작용하여 T 세포에 음성적인 신호를 유도한다. PD-1이나 PD-L1 을 목표로 하는 단일항체들을 이용한 임상적 시도는 현저한 반응들을 보였고 흑색종, 신장암과 비소세포 폐암, 호치킨스 림프종과 다른 암 환자들에서 장기간 암의 감소를 보여주었다. 그러나 소수의 환자들에서 종양의 재발이 보고되었다. PD1/PD-L1 차단제들의 치료적 효과를 향상시키기 위해 다른 항암 치료제들과 혼합하는 전략들이 개발되고 있다.

암 치료에서 유사한 발전은 암 세포의 핵심적인 경로들을 목표로 하는 저분자 약물들의 개발이다. 이러한 약물들은 그리벡(Gleevec)과 같은 타이로신 카이네이즈 길항제들이다. 이러한 종류의 최근 약물들은 B 세포 신호전달 경로에서 핵심적인 효소인 BTK (Bruton’s tyrosine kinase)의 공유결합 길항제인 ibrutinib으로 CLL (chronic lymphocytic leukemia), MCL (Mantle cell lymphoma)과 Waldenstrom’s Macroglobulinemia 에 대해 매우 효과적인 치료제이다. 또한 이 약물은 Th2 T 세포의 생존에 중요한 효소인 ITK (interleukin-2-inducible T-cell kinase) 를 포함하는 다른 타이로신 카이네이즈를 억제하기 때문에 ibrutinib 은 직접적인 항림프종 효과 이외에 면역 조절 효능을 갖고 있을 것으로 추정된다.

연구팀은 면역 체크포인트 차단제와 목표화된 치료제들을 결합한 항암 효능을 테스트했다. 연구팀은 ibrutinib과 항-PD-L1 항체를 결합하여 ibrutinib 에 내인성적인 저항성을 가지는 종양들을 성공적으로 치료했다.