최근 연구 결과들은 수지상 세포들에서 베타-케테닌 (β-catenin)이 CD4+ 와 CD8+ T 세포의 관용을 촉진시키는 핵심적인 매개체로서 역할을 한다는 것을 보여주고 있지만 베타-케테닌이 어떻게 이러한 작용을 하는지는 완전히 이해되지 않고 있다. 미국 로즈웰 파크 암 연구소 (Roswell Park Cancer Institute)의 아이민 지앙(Aimin Jiang) 교수 연구팀은 수지상 세포에서 베타-케테닌의 활성화가 mTOR에 의존적인 방식으로 IL-10을 상승발현시켜 CD8+ T 세포들의 교차 제시를 차단하기 때문에 β-catenin/mTOR/IL-10의 신호전달을 차단하는 방법은 CD8+ T 세포 면역을 자극하기 위한 접근법이 될 수 있음을 제안하고 있다. 그러나 DC–β-catenin−/− (CD11c 에 특정한 β-catenin 의 제거) 생쥐에 백신을 주사하면 종양에 대한 보호작용이 놀랍게도 사라졌다. 또 다른 결과들은 DC–β-catenin−/− 생쥐가 정상적인 클로날 확장에도 불구하여 아마도 β-catenin−/− DCs 의 손상된 IL-10 생산으로 인해 CD8+ T 세포 면역이 형성되지 않은 것으로 보인다. 클로날 확장 이후 DC에서 β-catenin 의 제거나 IL-10 의 차단은 CD8+ T 세포를 감소시킨 것으로 보아 DC 에서 β-catenin은 IL-10을 통해 CD8+ T 세포 유지를 위한 클로날 확장에서 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서 이번 연구는 β-catenin에 의존적인 교차제시 억제 기작으로 mTOR/IL-10 을 동정하고 CD8+ T 세포의 유지에서 β-catenin 의 역할을 동정한 것이다. CD8+ T 세포 반응을 조절하는데 β-catenin 의 정반대 기능에도 불구하고 초기 자극 단계에서 약물학적인 억제로 β-catenin을 선택적으로 억제하면 DC 백신으로 유도된 CD8+ T 세포 면역이 자극되었고 항종양 효능은 향상되었다. 이러한 결과들은 DC 백신의 효능을 향상시키기 위해 치료전략으로 β-catenin 신호전달을 조절하는 방법을 제안하고 있다.

항원에 특정한 면역 반응들을 개시하는 세포로 수지상 세포(dendritic Cells, DCs)는 T 세포 면역과 관용을 조절하는 핵심적인 역할을 하고 있다. β-Catenin은 Wnt 신호전달 경로에서 주요한 요소로 DC 분화와 기능에서 핵심적인 인자이다. 이전 연구들은 β-Catenin 이 DC 가 매개하는 CD4+ T 세포 반응들을 조절하고 생쥐의 자가 면역 질환들에서 CD4+ T 세포의 관용을 촉진시킨다는 것을 보여주고 있다. 동일하게 DC에서 β-catenin 의 활성화는 DC를 목표로 한 백신 모델에서 CD8+ T 세포 면역을 억제하고 DC에서 β-catenin이 CD8+ T 세포 면역과 관용 간의 균형에 영향을 주는 관용유도 신호전달의 역할을 제안하고 있다. β-catenin이 어떻게 CD8+ T 세포 관용에 영향을 주는 근간이 되는 기작은 명확하지 않지만 연구팀은 종양에 의해 유도되는 수지상 세포에서 β-catenin 의 활성화가 교차 제시를 억제함으로써 CD8+ T 세포 면역을 억제하는 현상을 관찰했다. 숙주 작용과 기억 CD8+ T 세포 반응들을 활성화시킬 수 있는 능력에서 DC 백신은 암 면역치료를 위한 유용한 전략으로 등장하고 있다. 그러나 이러한 성공의 주요한 장애는 숙주 DC 가 매개하는 면역 억제 반응들이다. 교차 제시가 항종양 CD8+ T 세포 면역을 재생하는 주요한 역할을 한다는 점을 고려할 때 수지상 세포에서 β-catenin 의 활성화는 면역 억제를 달성하기 위한 종양의 핵심적인 기작으로 보인다. 따라서 교차 제시에서 β-catenin 의 기능은 DC가 매개하는 면역 억제를 극복하고 DC 백신의 효능을 향상시키는 실용성 있는 접근법일 것이다. 그러나 DC에서 β-catenin이 어떻게 면역 억제를 유도하는지, 특히 β-catenin이 어떻게 CD8+ T 세포 면역에 대한 교차제시를 음성적으로 조절하는지에 관한 근간이 되는 기작들은 잘 이해되지 않고 있다.

교차 제시를 통해 항종양 CD8+ T 세포들을 자극하는 DC가 매개하는 기작들은 완벽하게 이해되어 있지 않지만 DC 아형, DC 성숙 상태와 사이토카인들은 교차제시에 영향을 줄 수 있다. 교차 제시에서 사이토카인들의 역할은 직접적으로 테스트되어 있지 않지만 “신호 3 (signal 3)”으로 알려진 사이토카인들은 항종양 CD8+ T 세포의 활성화 개시와 작용 세포 분화에서 핵심적인 역할을 한다. DC에서 β-Catenin 은 사이토카인 유도를 조절하는 핵심적인 역할을 하기 때문에 β-Catenin 이 교차 제시에 대한 역할을 수행하기 위해 DC 사이토카인 생산을 조절할 수 있을 것으로 제안되었다.

이 보고서에서 연구팀은 β-Catenin 에 의존적으로 교차 제시를 억제하는 기작으로 mTOR/IL-10 신호전달을 동정했다. 수지상 세포에서 β-catenin 의 활성화는 mTOR 에 의존적인 IL-10 을 상승발현시켜 CD8+ T 세포의 교차제시를 억제하고 mTOR이나 IL-10 의 차단은 β-catenin 이 활성화된 DC 에 의한 교차제시를 복구시켰다. 놀랍게도 DC 에서 β-catenin 의 제거가 종양이 유도하는 교차제시를 억제하는 현상을 사라지게 했지만 DC 에 특정하게 β-catenin 을 제거한 생쥐 (DC–β-catenin−/− 생쥐)는 백신 주사 즉시 항종양 면역의 감소를 보였다. 좀 더 자세한 연구 결과는 DC–β-catenin−/− 생쥐가 정상적인 클로날 팽창에도 불구하고 CD8+ T 세포 면역을 재생하는데 결핍이 있었고 수지상 세포에서 β-catenin은 자극된 CD8+ T 세포의 클로날 팽창을 유지하는데 요구되었다. 따라서 DC 에서 β-catenin은 교차 제시와 CD8+ T 세포의 유지에서 각각 음성적이고 양성적인 기능을 발휘하고 있다고 할 수 있다. 이번 연구에서 중요한 것은 DC 백신의 효능을 향상시키기 위한 적용 가능한 전략으로 β-catenin을 선택적으로 차단하는 방법을 제안하고 있다.