미국 FDA의 허가를 받은 고혈압 약물인 guanabenz가 다발성 경화증 동물 모델에서 미엘린(myelin) 결손을 막고 관련 임상 증상을 경감시키는 것으로 확인되었다. 또한 guanabenz는 염증성 스트레스에 대항하여 미엘린 생산 세포를 보호하는 내인성 세포 기작을 향상시키는 기작을 갖는 것으로 나타났다. 미국 시카고 대학의 연구팀이 ‘Nature Communications’ 최신호에 발표한 이번 연구 결과는 다발성 경화증에 대항하는 새로운 치료제 개발의 장을 열어줄 것으로 기대되고 있다. 연구를 주도한 시카고대학 신경질환과 교수인 Brian Popko 박사는 “Guanabenz는 다발성 경화증의 주요 특징인 미엘린 결손을 경감시키는 세포 보호 기구를 활성화시키는 것으로 나타났다. 지금까지 미엘린을 재생시키기 위한 많은 노력이 있어왔지만, 이번 결과는 확실히 차별되는 보호 방법을 가리키고 있다”고 밝혔다.

다발성 경화증은 뇌와 척수에 발생하는 자가면역 질환으로서 1만 명당 1명꼴로 발생하며 20대에서 30대 사이의 연령에서 주로 나타나는 자가면역 질환이다. 북미와 유럽에서 50만 명, 전세계적으로 200만 명 이상에게 영향을 끼치고 있는 것으로 집계되고 있다. 다발성 경화증의 정확한 원인은 규명되지 않았지만 6번 염색체에 위치하며 면역계를 조절하는 주 조직적합 복합체(major histocompatibility complex: MHC) 유전자의 변이, 특정 감염원, 비타민 D의 결핍이 위험 인자로 생각되고 있다. 다발성 경화증은 북유럽계에서 많이 발생하고 남성보다는 여성에게서 2~3배 많이 나타난다고 한다. 다발성 경화증이 발생하면 면역계가 과도로 활성화되며, T 세포와 같은 면역세포가 상부 척수와 뇌를 침습한다고 한다. 그 결과로 발생한 염증이 뇌를 포함하여 중추신경계 세포들을 전선의 피복처럼 싸서 보호하는 미엘린 수초(myelin sheath)를 공격한다고 한다. 다발성 경화증의 증상은 손, 발가락의 감각 상실(numbness)에서부터 마비, 실명에 이르기까지 광범위하게 존재한다.

연구팀은 이전에 뇌세포인 희소돌기 아교세포(oligodendrocyte)가 염증과 같은 스트레스 유발원에 반응하는 내인성 기작을 통하여 미엘린을 생산하고 있음을 확인했다. 이러한 조건에서 세포는 일시적으로 모든 정상 단백질 생산을 차단하고 보호 단백질 생산을 선택적으로 증가시킨다고 한다. 그러나 다발성 경화증의 경우에는 만성 염증 등에 의해서 이 내인성 기작에 이상이 발생하거나 과부하가 걸리게 된다. 그 결과로서 희소돌기 아교세포의 사멸과 탈미엘린화(demyelination)가 현저히 증가하게 된다. 최근 연구팀은 고혈압 치료 경구 약물로 허가를 받은 guanabenz가 항고혈압 작용에는 독립적으로 스트레스 반응 경로를 향상시키는 것을 확인했다. 이번에 연구팀은 guanabenz가 다발성 경화증 치료제로서 적합한지를 확인하기 위하여 희소돌기 아교세포를 염증을 늘리는 사이토카인(cytokine)인 인터페론 감마(interferon gamma)에 피폭시키며 배양하여 미엘린의 결손과 세포 사멸을 유도했다.

이들 세포들을 guanabenz로 처리하자 미엘린 결손이 예방되었으며 세포의 생존 회복도 정상 수준으로 돌아왔다고 한다. 한편 인터페론 감마에 피폭되지 않은 희소돌기 아교세포는 guanabenz에 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 이는 guanabenz가 스트레스 반응 경로만을 활성화시킴을 가리키고 있다. 이어서 연구팀은 다발성 경화증 마우스 모델을 대상으로 guanabenz의 효과를 시험했다. 유전자 변형으로 뇌에서 인터페론 감마가 대량 생산되는 마우스 모델에게 guanabenz를 투여하자 희소돌기 아교세포가 보호를 받고 미엘린의 결실도 줄어들었다고 한다. 위약이 투여된 대조군 마우스들과 비교하여 guanabenz 투여 마우스들은 미엘린화와 희소돌기 아교세포가 몇 배나 더 많이 유지되었다.

연구팀은 다발성 경화증 만성 모델을 재현하기 위하여 미엘린의 구성 성분에 대하여 마우스의 면역 반응을 유발시켰다고 한다. 이렇게 제조된 마우스 모델은 다발성 경화증 환자들과 유사하게 미엘린에 대한 면역 반응이 촉발되었다. 이러한 증상을 발생시키고 1주 후에 guanabenz를 투여하자 증상 발생이 지연되고, 증상도 경감되었다고 한다. 또한 시험군의 마우스들 중에서 20%는 다발성 경화증 증상이 전혀 발생하지 않았다고 한다. 다발성 경화증이 이미 발생하여 최고조에 달한 경우에도 guanabenz가 치료제로서 적합한지 확인하기 위하여 연구팀은 증상이 높아졌다 낮아졌다 를 반복하는 마우스 모델을 이용했다고 한다. 이들 마우스들의 증상이 최고조에 이르렀을 때에 guanabenz를 투여하면 다음 번에 증상이 심해지는 주기에서 약 50%의 경감이 나타났다고 한다.

논문의 공저자인 Sharon Way 박사는 “사람의 다발성 경화증에서는 재발-완화의 주기가 반복되고 있다. 우리의 희망은 미래의 증상 재발을 보다 가볍고 덜 빈번하게 발생시킴으로써 보호 효과를 내는 것”이라고 설명했다. 연구팀은 guanabenz가 진핵세포 전사 개시 인자 2(eukaryotic translation initiation factor 2: eIF2α)로 알려진 단백질의 재활성화를 일시적으로 차단하는 형태로 작용하는 것도 확인했다. 불활성화되었을 때에 eIF2α는 스트레스 반응 경로를 개시시킨다고 한다. 이 단백질의 재활성화 차단은 지연된 스트레스 반응과 세포 사멸에 대한 보호를 제공하게 된다. 연구팀은 guanabenz가 보호 연쇄반응을 촉진시킨다는 가설을 세우고 있다. 그 이유는 희소돌기 아교세포의 사멸이 덜하고 뇌에 소집되는 면역세포도 덜해진 결과로 면역 반응이 감소하고 미엘린 수치가 보존되었기 때문이다.

연구팀은 어느 정도의 시간이 경과하면 eIF2α가 재활성화되어서 guanabenz가 효과를 내지 못하게 되어서 결국 약물 투여에도 불구하고 스트레스 반응 기작이 닫히게 될 것이라고 지적했다. 그러나 guanabenz의 보호 효과와 재발 경감 능력에 기존에 확립된 안전성 특성이 결합한다면 임상 적용에서 매우 유망할 것이라고 강조했다. 다발성 경화증 치료제 연구 개발의 가속화를 위한 이번 연구에 자금을 지원한 곳 중 하나인 미엘린 회복 재단에서는 guanabenz를 다발성 경화증 치료제의 임상 시험 진행을 위하여 미국립 보건원과 업무 협력에 들어섰다고 한다. Polo 박사는 “Guanabenz가 유일한 약물은 아니지만 우리는 다른 약물들과의 병용 요법의 개발도 기대하고 있다. 일부 기존 치료제들은 뇌의 감염증 발생과 같은 심각한 부작용이 수반된다. 때문에 효과적이면서도 위험은 적은 치료법이 큰 도움이 될 것”이라고 밝혔다.

Journal Reference: Sharon W. Way, Joseph R. Podojil, Benjamin L. Clayton, Anita Zaremba, Tassie L. Collins, Rejani B. Kunjamma, Andrew P. Robinson, Pedro Brugarolas, Robert H. Miller, Stephen D. Miller & Brian Popko. Pharmaceutical integrated stress response enhancement protects oligodendrocytes and provides a potential multiple sclerosis therapeutic. Nature Communications, March 2015 DOI: 10.1038/ncomms7532